对于类风湿性关节炎等自免疫系统性疾病，在临床上长期没有很理想的靶点治疗方案。由于致病原因的多样性，不同患者的相关治疗效果往往不尽相同。
一直以来，研究人员致力于在病人血样中寻找生物标志物，为确认患者是否确诊为该类疾病并致力于提出治疗方案。然而，由于疾病的免疫细胞多样性、分子异质性、不同炎症组织的复杂性，目前还没有一致有效的临床标志物。
近期，美国哈佛医学院团队通过单细胞多组学测序和计算机器学习等技术，建立了相对最全面的类风湿性关节炎单细胞组织图谱。更重要的是，他们开发了一种基于炎症组织异质性的计算生物学方法，从而建立并定义了炎症组织的分类模型。
首次能够根据不同炎症亚型及免疫通路将组织分类，并将每个亚型与致病相关的细胞类型进行联结。
这套炎症分类方法能够被应用于其他免疫系统疾病，比如红斑狼疮、炎症性肠病、脊柱关节炎等等。该研究为免疫系统疾病的精准医疗和个性化治疗，提供有效的新方案。
该研究中大数据计算方法开发，在推动转化医学方面具有非常重要的作用。研究人员所使用的数据是高通量、高度稀疏和高度嘈杂数据，包括单细胞的免疫细胞以及间充质细胞数据、单细胞的多模态数据包括转录组和蛋白组数据，组织图像数据，以及临床数据等。
该论文第一作者张帆博士（哈佛医学院博士后，现任职美国科罗拉多大学医学院助理教授）指出：“我们将不同类型的生物医学数据通过机器学习等计算方法整合到一起，建立起比较有效的分类和解释模型。”
图丨张帆博士（来源：张帆博士）
近日，相关论文以《类风湿性关节炎滑膜的解构定义炎症亚型》（Deconstructionofrheumatoidarthritissynoviumdefinesinflammatorysubtypes）为题发表在Nature上[1]。
张帆博士、安娜·海伦娜·琼森（AnnaHelenaJonsson）、阿帕纳·内森（AparnaNathan）及博恩吉亚·米勒德（NghiaMillard）为论文共同第一作者，苏米亚·雷乔杜里（SoumyaRaychaudhuri）教授为论文通讯作者。
图丨相关论文（来源：Nature）
这项多模态数据驱动的转化医学研究历经超过七年时间，克服了计算生物学、系统免疫学、疾病预测、跨学科解释数据等多方面难题。实际上，单单从计算角度分析数据，并不一定最具有生物学和病理学的意义。
“需要把生物解释以及免疫知识链接到疾病预测方面的意义，进而代入到建数学计算模型中，最终得到合理的、有临床意义的数据整合方法从而推动转化医学研究。”张帆解释道。
为保障组织队列样本多样性及覆盖范围足够广，研究团队从医院，跨不同的病人队列，对70名类风湿性关节炎患者的滑膜活检进行组织样本采集。
图丨多模态单细胞滑膜组织分析流程和细胞类型丰度分析的概述（来源：Nature）
在过去的研究中，科学家们发现不同的细胞类型导致不同的致病机理[2]。他们发现各个不同、与致病相关的细胞亚型关联到不同的炎症组织分型中，会发现其实并不是所有重要的致病细胞类型都出现在一类病人上，而是出现在不同炎症的病人。
张帆举例说道：“如果人们能用一种具有普适性的分类方法，发现类风湿性关节炎病人应该针对靶向治疗T细胞和B细胞，一类风湿病人应该针对靶向治疗成纤维细胞，另外一类病人有显著的巨噬细胞和T细胞，以此类推就可以根据精准分类来推断个性化用药以及治疗。”
该研究在临床上治疗类风湿性关节炎具有重要指导作用。此外，免疫系统类疾病患者有一定的患病共性，比如当病人患类风湿性关节炎后，具有很高概率也患红斑狼疮及肺纤维化。所以，相同的分类描述计算模型也可以应用在这些疾病上。
“因此，我们的图谱也适用于红斑狼疮等其他免疫系统疾病的细胞对比。它普适性的意义在于，为领域提供了一种新的预测手段，指导相关精准用药、帮助阻断其他免疫系统疾病发生的可能性。”张帆表示。
审稿人对该研究评价称：“总体而言，这种滑膜组织的全面图谱不仅丰富了我们对类风湿性关节炎的理解，向精准医学迈出了一步，而且还可以为阐明其他自身免疫性疾病的复杂性提供模型。”
（来源：Nature）
目前，他们已经开展后续研究，该课题组致力于解决的问题包括：1）探索组织和血液中生物标志物的相似性和差别，以更好地指导临床，2）用时序单细胞组学数据发现预测标志物，3）用单细胞空间转录组学研究具体的细胞亚型，4）开发AI人工智能算法来分析生物医学、免疫组学、以及临床数据整合用以针对跨组织、跨疾病的研究。
图丨张帆课题组合影（来源：张帆）
现在，张帆在美国科罗拉多大学医学院风湿免疫系以及人工智能健康中心生物医学信息系担任助理教授，她的课题组以生物信息学、系统免疫学、单细胞组学算法开发为主要研究方向。
该课题组拟招收访问学者、博士后、生物信息分析师、联合培养博士生（更多信息可点击蓝色字体了解详情）。
参考资料：
1.Zhang,F.,Jonsson,A.H.,Nathan,A.,Millard,N.,etal.Deconstructionofrheumatoidarthritissynoviumdefinesinflammatorysubtypes.Nature,–().