JAK-STAT信号通路的组成
JAK-STAT信号通路在进化上是保守的。它由配体(细胞因子)-受体复合物、JAKs和STATs组成。JAK家族的4个成员分别为JAK1-3和TYK2。STAT家族成员分别为：STAT1,STAT2,STAT3,STAT4,STAT5(STAT5A和STAT5B),和STAT6。
图1.JAK的结构和STAT蛋白家族的结构[1]
关于JAK/STAT信号通路激活
经典的JAK-STAT信号传导始于细胞因子与其相应的跨膜受体之间的细胞外结合。两个细胞因子受体家族，I型和II型(typeIandtypeIIreceptors)，是JAK-STAT信号通路上的两类重要受体。
细胞/生长因子与相应的受体结合，导致对应受体二聚化和相关JAK的募集，进而促进JAK激活；活化的JAK导致结合受体酪氨酸磷酸化、形成STATs的对接位点。
接着，JAK介导STATs酪氨酸磷酸化(p-Tyr)，然后STATs从受体上解离形成同源二聚体或异源二聚体。同源二聚或异源二聚的STATs易位至靶基因启动子，调节靶基因的转录。
图2.JAK家族介导的细胞内信号通路[3]
为了维持JAK-STAT通路的平衡和稳定状态，许多负调节因子参与了JAK-STAT信号转导的调节。这些负调节因子分为三种类型：活化STAT蛋白抑制因子(PIAS)、SOCS/CIS家族成员和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)。
PIAS：PIAS主要与STAT二聚体相互作用，抑制STAT与DNA结合，从而阻断JAK-STAT信号转导。
CIS/SOCS家族：通过三种方式负向调节JAK-STAT通路：(1)与酪氨酸激酶受体结合，阻断STAT的募集；(2)直接与JAK结合，抑制其激酶活性；(3)SOCS蛋白结合JAK或STAT，结合的SOCS蛋白与延长蛋白B/C-cullin5复合物相互作用，然后通过多泛素化和蛋白酶体降解JAK或STAT。
图3.经典JAK-STAT信号通路的激活和负调节[1]
PTPs：通过与JAK、STAT或受体相互作用来抑制JAK-STAT通路:(1)使STAT二聚体去磷酸化；(2)与受体相互作用，使相关的JAK去磷酸化；(3)在CD45(一种跨膜PTP)的情况下，抑制JAK的磷酸化。
JAK-STAT通路与炎症和自身免疫性疾病
在某些病理状况下，炎症过程被认为是身体受到病原体攻击或损伤时的局部保护反应。JAK-STAT是由细胞因子调节的主要信号通路，对于启动先天免疫、协调适应性免疫机制以及最终抑制炎症和免疫反应至关重要。
类风湿性关节炎(RA)是一种全身性、多关节的慢性、炎症性的滑膜关节肌肉骨骼疾病。与RA相关的大量组织损伤可发生在心脏，以及肺、肾脏和血管等。许多参与RA的细胞因子(尤其是IL-6、IFN-γ、IL-12/23)通过JAK-STAT途径发出信号。
炎症性肠病(IBD)是一种慢性或复发性胃肠道炎症性疾病，表现为肠道内稳态失调，其特征是黏膜免疫系统不受控制的炎症和异常激活。研究认为IBD是由多种因素引起的，包括遗传易感性、环境因素以及肠道菌群和免疫系统功能的变化。同样，许多细胞因子通过其促炎或抗炎作用在IBD的病理生理过程中发挥关键作用，因此，对JAK/STAT信号通路是IBD的一个有吸引力的潜在治疗靶点。
JAK-STAT通路的抑制剂和前景
JAK抑制剂(JAKinibs)在治疗包括RA在内的几种炎症性疾病中显示出良好的前景。第一代Jakinibs如Tofacitinib，Baricitinib和Ruxolitinib已经被FDA批准用于自身免疫疾病。然而，第一代Jakinibs的非选择性(pan-JAK)作用可能与不良副作用有关，下一代Jakinibs如Decernotinib，GLPG，Upadacitinib等则提高了选择性。然而，增加选择性也可能降低功效。此外，几家生物技术公司正在开发JAK抑制剂，目标是创造一种具有最大功效和最小脱靶效应的分子，如SHR，Abrocitinib，Delgocitinib等。
图4.部分Jakinibs特点
STATs抑制剂
作为I/II型细胞因子受体下游的JAK底物和关键信号分子，STATs已被研究为治疗炎症和自身免疫以及恶性肿瘤的有吸引力的靶标。如STAT3对于IL-6下游的信号传导至关重要(IL-6调节T细胞和其他免疫细胞产生IL-17，在风湿病的发病机制中起重要作用)。此外，已在一些人类癌症和癌细胞系中观察到STAT3和STAT5的组成型激活。
但是，STAT抑制剂开发面临的挑战包括生物利用度和选择性问题。例如，STAT1和STAT3之间存在相当大的同源性；不同STAT的功能冗余等。但仍有STAT抑制剂进入临床，如OPB-和OPB-(STAT3抑制剂)。
我们相信随着新数据的出现和新药的继续开发，可能很快还会有更多的Jakinibs出现。在未来几年，Jakinibs也有望改变自身免疫和风湿病领域，因为正在进行的临床前和临床相关研究肯定会确定选择性、优化剂量、配方等可行性和益处，以最大限度地减少不良脱靶，并提高临床疗效。
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